Moonlight dreht sich um den Privatdetektiv Mick St. John (Alex O'Loughlin), der von seiner ehemaligen Frau Coraline (Shannyn Sossamon) in der Hochzeitsnacht zu einem Vampir gemacht wurde. Dies war vor 60 Jahren und seitdem sucht Mick nach einer Heilung für sich, um wieder sterblich zu werden. Coraline wurde durch Mick vor mehr als 22 Jahren getötet. Am Anfang der Serie begegnet er Beth Turner (Sophia Myles), eine Normalsterbliche, und beginnt sich in sie zu verlieben. Bis Coraline wieder auftaucht, ebenfalls als Normalsterbliche.