Die Serie handelt von den Erlebnissen der fünf Nachbarinnen Susan Delfino (geb. Bremmer), Lynette Scavo (geb. Lindquist), Bree Hodge (geb. Mason), Edie Britt und Gabrielle Lang (geb. Marquez) und ihrer Familien. Sie alle leben in der Wisteria Lane in der fiktiven Stadt Fairview im fiktiven US-amerikanischen Bundesstaat Eagle State. Dabei werden diese einzelnen Geschichten mit einem übergeordneten Handlungsbogen verwoben, der sich in jeder Staffel um die Ergründung eines Geheimnisses dreht. Mary Alice Young, die Hausfrau, die in der ersten Episode Selbstmord begeht, kommentiert von da an das Leben ihrer Freundinnen.